Clayne Crawford, de son vrai nom Joseph (Joey) Crawford, est né le 20 avril 1978 à Clay en Alabama. Il grandit dans sa ville natale puis poursuit ses études au lycée Hewitt-Trussville de Birmingham. Inscrit à l'Université de Californie, à Los Angeles, il intègre l'équipe de basketball mais une blessure au genou le contraint à cesser le sport. Il suit les cours de l'acteur et réalisateur Thomas Ardavany qui enseigne la méthode The Ardavany Approach.
L'aspirant comédien commence à écumer les castings, mais les débuts sont difficiles. Parallèlement, il enchaîne les petits boulots dans le bâtiment. En 1997, il décroche un petit rôle dans un épisode de la saison 2 de Buffy contre les vampires. Il obtient ensuite des apparitions dans des séries télévisées comme Roswell ou Les exprès : Miami, puis joue aux côtés de Mandy Moore dans la comédie de Temps d'un automne en 2002. Il commence à se faire remarquer et décroche des rôles au cinéma; Love Song (2004) et Petits suicides entre amis (2006). En 2005, il se lance également dans la réalisation avec le court-métrage, Trust.
En 2010, sa carrière prend un nouveau tournant grâce au petit écran. Il décroche le rôle de Kevin Wade dans la huitième saison de 24 h chrono. Entre 2013 et 2015, il rejoint le casting de la série Rectify. Le succès de ces séries lui apporte une nouvelle notoriété. En 2016, il est choisi pour incarner Martin Riggs dans l'adaptation télévisée de la saga l'Arme fatale, et reprend ainsi le rôle Mel Gibson. En 2017, il est à l'affiche des longs-métrages Warrior road et Tinker. Mais en mai 2018, il est licencié de la série l'Arme Fatale par le Studio Warner Bros, pour son comportement jugé toxique sur le plateau.
Côté vie privée, Clayne Crawford est marié à Sunshine Kiki Brown avec laquelle il a deux fils, Joey et Colt. En novembre 2019, il révèle sur son compte Instagram la naissance de son troisième enfant sans révéler ni le sexe ni le prénom.