Lizzy Caplan, de son vrai nom Elizabeth Anne Caplan, naît le 30 juin 1982 à Los Angeles, où elle se passionne très rapidement pour la musique et le théâtre.
Elle se découvre une passion pour la comédie lorsqu’elle est au lycée, où elle participe à diverses pièces de théâtre. En 1999, elle fait ses premiers pas d’actrice à la télévision dans la série Freaks and Geeks. Par la suite, elle enchaîne les petits rôles dans diverses séries américaines dont Smallville, Deuxième chance, True Blood ou encore la sitcom New Girl. En 2013, elle se révèle aux mordus de séries en interprétant l’une des héroïnes de la série Masters of Sex.
En parallèle, la jeune femme mène également une brillante carrière sur le grand écran. En 2008, elle fait une petite apparition dans Cloverfield puis en 2010 dans 127 heures, où elle donne la réplique à James Franco. Elle retrouve le jeune homme quelques années plus tard dans la comédie très controversée L’interview qui tue. Deux ans plus tard, elle fait un retour remarqué au cinéma en étant à l’affiche du blockbuster Insaisissables 2, où elle remplace Isla Fisher, et du drame Alliés de Robert Zemeckis, où elle donne la réplique à Brad Pitt et Marion Cotillard.
Côté vie privée, la jeune femme a fait chavirer le cœur de Matthew Perry puis celui de Tom Riley. Le couple se fiance en mai 2016.