Née en 1971 à Marseille, Géraldine Pailhas se passionne pour les arts depuis son enfance, auprès de son père galeriste. Elle se destine tout d'abord à une carrière de danseuse, mais se voit contrainte d'y mettre fin dès l'adolescence pour des raisons de santé. Résolue de poursuivre une voie artistique, elle se tourne alors vers le 7e art, et fait sa première apparition à 16 ans dans un clip des Gipsy Kings.
C'est en 1991 que débute sa carrière d'actrice. Elle joue dans deux longs métrages, Les Arcandiers et La Neige et le feu, qui lui vaudra le César du meilleur espoir féminin. Les opportunités pleuvent alors pour la jeune actrice qui donnera la réplique à Yves Montand dans IP5, et à Johnny Depp et Marlon Brando dans Don Juan DeMarco.
Le registre de Géraldine Pailhas ne cesse de s'étendre, elle incarne aussi bien des personnages doux et courageux comme dans L'Adversaire, que des femmes rancunières comme dans 5×2 de François Ozon. Étonnante en call-girl dans Le Coût de la vie, son interprétation lui vaudra en 2004 une nomination au César.
Les réalisateurs se l'arrachent, de Doillon à Klapish jusqu'à son partenaire à la ville comme sur les plateaux de tournage, Christopher Thompson, dans Bus Palladium. On a également le plaisir de la retrouver sur les planches en 2011 dans la pièce L'amour, la mort, les fringues, mise en scène par Danièle Thompson. S'ensuivent les films Le Paradis des bêtes en 2012, Jeune et Jolie de François Ozon en 2013, Divin Enfant en 2014, Disparue en hiver toujours en 2014, Le Dos rouge en 2015, Mobile Étoile en 2016, Tout s'est bien passé de François Ozon en 2021 et Tendre et Saignant en 2022. Côté télévision, elle tourne dans diverses séries et téléfilms tels que le feuilleton Marseille de 2016 à 2018, Capitaine Marleau en 2017, OVNI(s) en 2021, et la mini-série Bardot réalisée en 2023 par son compagnon Christopher Thompson et Danièle Thompson.
Côté vie privée, Géraldine Pailhas est la mère de deux enfants, issus de son union avec Christopher Thompson. Le 8 juillet 2017, le couple se marie à la mairie de Marseille.